La société de production 20th Century Fox a communiqué que le film mettra en scène « une équipe de scientifiques et d'explorateurs lors d'un voyage qui mettra à l'épreuve leurs limites mentales et physiques, et les mènera vers un monde reculé où ils découvriront les réponses à nos questions existentielles les plus profondes. »

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En 2083, Elizabeth Shaw et Holloway découvrent un même pictogramme apparaissant sur chaque trace de civilisations disparues qu'elles soient aztèques, mésopotamiennes ou datant de la Préhistoire. Le symbole représenté montre un humanoïde levant sa main vers 6 étoiles. Ils comprennent alors qu'il s'agit d'une carte de l'espace. Elizabeth en conclut qu'il s'agit d'une invitation des créateurs de l'humanité. Très vite, une expédition a lieu composée de 17 membres et dirigée par Meredith Vickers jusqu'à la planète LV-223 qui est supposée être la planète indiquée sur le pictogramme. Le voyage dure 2 ans à bord du vaisseau nommé Prometheus. En 2091, David, un androïde créé par la société Weyland réveille l'équipage encore en hyper-sommeil. Une fois tous réveillés, Peter Weyland apparaît devant eux sous forme d'hologramme enregistré et leur explique qu'il est sûrement déjà mort et que leur mission est de ramener un spécimen de forme inconnue s'il en trouvent sur LV-223. Une fois que le vaisseau Prometheus a atterrit sur la planète, l'équipage va en reconnaissance et va découvrir quelque chose qui pourrait changer leur destin et celui de la Terre entière.